Af J.T. Ottesen, Professor i matematik og matematisk
modellering ved Roskilde Universitet.
Ved Institut for Natur, Systemer og Modeller ved Roskilde
Universitet finder man en velkonsolideret gruppe af forskere, BioMath-gruppen,
der beskæftiger sig med
Bio-Matematik og Bio-Medicinsk Modellering. Faktisk
startede BioMath-gruppen på det tidligere Institut for
Studiet af Matematik og Fysik samt deres funktioner i Undervisning,
Forskning og Anvendelser (IMFUFA) i 1991 med et stort Eureka Project (#1063), ”SIMA - Simulation in
Anesthesia.” Dette Eureka projekt handlede
om at udvikle en anæstesisimulator med mekanismebaseret matematiske modeller
som centralt element. Simulatoren benyttes den dag i dag til træning og
uddannelse af anæstesilæger og sygeplejersker nationalt såvel som
internationalt. De bærende delmodeller er bl.a. modeller af blodstrømning og -tryk
samt relevante kontrolmekanismer der regulerer disse, respiration,
farmakokinetik og -dynamik specielt af anæstesistoffer, væske og saltbalance,
temperatur og metabolisme. Det var et ufravigeligt krav uden udviklingen at det
samlede hierarki af modeller skulle kunne implementeres og køres i ’real time’
på en pc. Dette krav og kompleksiteten af det samlede model hierarki stilede
enorme krav til parameterestimering og modelvalidering. Arbejdet med at udvikle
en anæstesisimulator blev foretaget i samarbejde med Herlev Universitetshospital
og firmaerne Math-tach og S&W Medico Teknik. Faktisk resulterede
arbejdet i hele to anæstesisimulatorer, SOPHUS og forgængeren SIMA. En oversigt
over de underliggende modeller og deres samspil findes i monografierne “Applied
Mathematical Models in Human Physiology”, “Mathematical Modeling in Medicine”,
og i “The Biomedical Engineering Handbook”, [1-3].
Arbejdet med at udvikle anæstesisimulatorerne satte gang
i en mængde ”sundhedsmatematik” på instituttet og i dag huser instituttet desuden
phd-programmet “Mathematical modeling and its
mathematical prerequisites” ledet af undertegnet. Programmet er associeret med den nationale phd-skole “
BioMath-gruppens
fokusområder er bl.a. 1) Kardiovaskulær fysiologi og dets kontrolmekanismer;
2) Fluiddynamik og klapløse pumper; 3) Endokrin fysiologi; 4) Type 1 og type 2
diabetes; 5) Populationsdynamik og sygdomsspredning; og 6) Parameterestimering
i patient-specifikke modeller.
Udover overnævnte modelleringsområder har vi ved
instituttet en stærk tradition for at beskæftige os med metaaspekter af modellering,
f.eks. modellers historiske udvikling, deres vekselvirkning med ren matematik,
deres epistemologiske samt ontologiske status.
Det forhold at matematisk modellering kan gøre
ikke-synlige processer og sammenhænge synlige, kan gøre det utilgængelige tilgængeligt,
kan benyttes til at designe og fortolke ikke-trivielle eksperimenter, kan
tjekke om tanker og hypoteser holder og er konsistente samt kan benyttes til at
konstruere nye diagnosticerings- og behandlingstilbud, gør at de nævnte
metaaspekter er ikke-trivielle aspekter og illustrerer samtidig modelleringslandskabets
komplekse moras.
Lad os forsøge at illustrere de overnævnte fokusområder 1)-5)
med eksempler fra hvert område.
1)
Kardiovaskulær fysiologi og dets kontrolmekanismer
I BioMath-gruppen har vi studeret modeller og modellering
af det samlede blodkredsløb, inklusiv hjertet, samt de mange kontrolmekanismer,
der indgår i den samlede regulering af dette. Disse kontrolmekanismer er
selvsagt betydningsfulde i forbindelse med f.eks. forhøjet blodtryk og synkope.
Kontrolmekanismerne påvirker hinanden og virker sammen for at udføre den
fornødne regulering. Dog kan de inddeles efter hvilken tidsskala de typisk
virker på. Den hurtigstvirkende kontrolmekanisme er barorecepter feedback
mekanismens regulering af hjertes slagfrekvens, som jeg nu vil beskrive i
større detalje.
Når carotidarterien i halsen
(eller aortabuen) udvider sig som følge af forøget blodtryk, så strækkes
karvæggen. Karvæggen (ved carotid sinus) består bland andet af strækfølsomme celler,
kaldet baroreceptornerver. Baroreceptornervernes membranpotentiale oscillerer, hvilket
kan modelleres med Hodgkin-Huxley agtige ligninger bortset fra at de spændingsafhængige
ionkanaler i baroreceptornerverne er modelleret som også værende følsomme overfor
deformation af cellemembranen, dette gælder specielt kalium- og calciumkanalerne. Deformation af
baroreceptornervene moduleret således deres fyringsfrekvens, de virker altså
som mekano-elektriske transducere. Nerverne er forbundet via de Ravinske knuder
til centralnervesystemet. Her genereres to udadgående nervesignaler, det
parasympatiske og det sympatiske signal, som transporteres ad separate
nervebaner, kaldet de parasympatiske henholdsvis de sympatiske nervebaner. Ved
hjertets sinoarterielle knude stimulerer disse signaler syntesen af
noradrenalin og acetylcholin. En kaskade af kemiske reaktioner tager derefter
del i opbygningen af aktionspotentialet, som udløser hjertets kontraktion. Alt
dette beskrives samlet i et hierarki af modeller af forskellig kompleksitet,
[1-10].
De mest detaljerede modeller af hele systemet er således
multiskala modeller gående fra nanometer (ioner og ionkanaler i cellemenbraner)
til meter (nervebanerne). De forklarer ikke blot hvordan ændret blodtryk
forårsager ændret hjerteslagfrekvens, men også hvordan de enkelte led i den
samlede kæder virker. Benyttes sådanne modeller til patient-specifik
parameterestimering på patienter der lider af synkope, opnås en præcisering af
hvilken fysiologisk del/proces, der er i en patologisk tilstand.
En lang række af de resultater der er opnået skyldes et
internationalt samarbejde samt ikke mindst et stort antal specialer og
phd-afhandlinger ved vores kandidat- og phd-uddannelse udført i samarbejde med forskellige
hospitaler og læger.
2) Fluiddynamik
og klapløse pumper
Tag to
gennemsigtige gummislanger af forskellig elasticitet og sæt dem sammen så der
dannes en ring (dvs. en torus). Fyld slangerne med væske (tilsæt evt. et par
dråber farvet olie, så man kan se strømningen) før ringen lukkes. Klemmes der rytmisk
på det bløde rør vil væsken ikke overraskende sættes i bevægelse. Men væsken
skvulper ikke bare lidt frem og tilbage, som de fleste måske ville tro. Den
begynder typisk at cirkulere. Fænomenet har været kendt i århundreder, men
ingen kan helt forklare, hvordan væsken kan strømme rundt i kredsløbet, når der
ikke er en ventil eller lignende der ensretter strømningen. Forsøg udført af
studerende har vist, at væsken faktisk kan bringes til både at stoppe og skifte
retning i gummislangesystemet hvis sammentrykningsfrekvensen ændres.
Man ser samme
fænomen, hvis man tager en gummislange som forbinder to åbne vandkar. Når man klemmer gummislangen rytmisk sammen,
vil vandet netto begynde at strømme den ene vej indtil gravitationen afbalancerer
den kraft pumpemekanismen skaber. Resultatet er, at vandstanden i det ene kar
står højere end i det andet. Ændres pumpefrekvensen ændres højdeforskellen
tilsvarende og ved visse frekvenser skifter den eleverede vandhøjde fra det ene
kar til det andet. Der sker lignende skift hvis pumpestedet flyttes langs
slangen eller hvis sammentrykningen af slangen sker mere voldsomt.
Over de sidste 10 år har vi udviklet matematisk modeller, som simulerer og
delvist forklarer klapløse pumpemekanismer. Når pumpefrekvensen øges i det
ringformede system ændres strømningshastigheden, men ved bestemte frekvenser
standser strømningen og væsken bevæger sig derefter den anden vej rundt. Hvis
man øger frekvensen yderligere vender strømningen igen. Fænomenet er overraskende
for det kan ikke forstås som et lineært respons eller ud fra en simpel
ikke-lineær teori. Klappeløs strømning er en universal skalainvariant effekt
der skyldes at modstand mod væskestrømning i elastiske slangesystemer (samt at
eftergivelighed af slangen og træghed mod acceleration af væsken) er
ikke-lineær og radiusafhængig og at radius afhænger af trykket, der jo varierer
i tid og rum. Kompleksitetsrigdommen i fænomenet overrasker selv garvede
hydrodynamikere og byder stadig på uløste problemer.
Fænomenet
klapløs strømning er vigtig i mange forsknings- og anvendelsesmæssige
sammenhænge: I 3.-4. uge af fostertilværelsen pumper hjertet blod, men det har
endnu ikke udviklet hjerteklapperne. Mere dramatisk er den type ”klapløs
pumpning”, som finder sted når man giver hjertemassage. Her er opdagelsen i
bogstavelig forstand livsvigtig for den viser, at den frembragte pumpning af
blodet kan afhænge helt af frekvensen, der masseres med. Gøres det forkert, vil
blodet standse helt op – eller forsøge at strømme den forkerte vej i årerne.
Klapløs
strømning har også betydning for de små blodkar i øjet. Frekvensspektret fra
direkte observationer af kapillærradius i øjet indeholder mange frekvenser,
hvoraf visse frekvenser statistisk set er signifikant tilstede for raske
individer, mens disse er fraværende for personer med diabetes endda allerede i
en meget tidlig fase af sygdommen. Dette er benyttet til tidlig
diabetes-diagnosetisering gennem non-invasive målinger på
kapillærer i øjet.
Fænomenet klapløs strømning optræder også når
musklerne benyttes. Muskler trækker sig sammen når de stimuleres, hvorved de
mange små blodårer der løber gennem den aktive muskel sammentrykkes. Dette
svarer til væskestrømning i en elastisk slange der sammentrykkes.
Den menneskelige vejrtrækning foregår ved at man
periodisk sænker diafragma-musklen
i mellemgulvet hvorved et periodisk undertryk henholdsvist overtryk i
brystregionen (og modsat i mellemgulvet) etableres. Dette giver en direkte
kobling mellem blodkredsløb og respiration da respirationen leder til et variabelt
udefrakommende tryk på blodårerne i regionen. Effekten af koblingen kan
undersøges ved at modellere og analysere hvordan trykændringerne i brystkassen
mekanisk påvirker blodets cirkulation. Dette har ikke alene stor betydning i
forbindelse med arbejds- og idrætsmæssige præstationer, men åbner som nævnt
ovenfor desuden direkte for en modelbaseret undersøgelse af hvordan personer
med hjertestop på den mest hensigtsmæssige måde bør udsættes for hjertemassage.
Endelig har fænomenet stor betydning i forbindelse med
mikro- og nanopumper. På lille skala kan man ikke konstruere konventionelle
pumpemekanismer, men da det ofte er partikler med ladning eller spin, der skal
ledes gennem en kanal, kan princippet benyttes ved at påtvinge nanokanalen et oscillerende
eksternt elektrisk eller magnetisk felt. Herved fremkommer en klapløs
pumpemekanisme der kan benyttes til at regulere strømning på mikro- og
nanoskala.
En sidste men hypotetisk anvendelse har med verdenshavene
at gøre. Månens periodiske bane om jorden udsætter vandet i verdenshavene for
en periodisk gravitationel påvirkning. Det er meget tænkeligt at der herved
fremkommer en klapløs pumpemekanisme der foruden at skabe tidevandseffekter er
med til at styre strømningen i verdenshavene.
Ovennævnte arbejde er
bl.a. resultatet af flere omfattende specialer ved vores kandidat- og phd-uddannelse.
En længere diskussion af området kan findes i [11-22].
3) Endokrin
fysiologi
Depression menes primært at skyldes en forstyrrelse i HPA-aksen
(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal
axis). Hyperthalamus, hypofysen og binyrerbarken producerer hvert sit hormon
CRH, ACTH og kortisol. CRH stimulerer syntesen af ACTH, der igen stimulerer
syntesen af kortisol. Kortisol virker globalt i kroppen og virker specielt
tilbage på syntesen af CRH og ACTH. Der er både et positivt og et negativt
feedback på syntesen af CRH men så vidt vides kun et negativt på syntesen af
ACTH. Sidstnævnte har også et negativt feedback på syntesen af CRH. Isoleret
set har systemet to tidsforsinkelser, en der skyldes transporten af hormoner via
blodet fra hjernen til binyrerne og vice versa, og en der skyldes cellulære
processer efter at f.eks. kortisol har bundet sig til de forskellige receptorer
i feedbackprocesserne hvorved syntesen af CRH og ACTH reguleres. Den første er
af størrelsesorden 30 sekunder mens den anden diskuteres heftigt i
litteraturen. For at opnå de hurtige svingninger (1-1½ per time) som observeres
i data for koncentrationer af ACTH og kortisol, skal der forekomme en
tidsforsinkelse på over 18 minutter. Dette resultat holder for generelle
systemer af den beskrevne art, så længe de øvrige parameterværdier ikke ligger
udenfor det område, som menes at være fysiologisk relevant. Detaljerne kan
findes i tre artikler der pt. er i tryk, [23-25]. Dette arbejde er et resultat
af to studerendes speciale ved vores kandidatuddannelse og er foregået i
samarbejde med den farmaceutiske virksomhed H. Lundbeck A/S.
4) Type 1 og
type 2 diabetes
I et omfattende modelleringsarbejde af de processer der
menes at indgå i udviklingen af diabetes type 1 fremgår det, at der er flere
faktorer der simultant indgår i en tærskelværdi for udbrud af sygdommen.
Modellen er af de underliggende auto-immune inflammatoriske processer hvor
kroppens betaceller dør af nekrose eller apoptose. Fagocytosen forårsaget af
aktive makrofager udskiller cytokiner som accelererer apoptosen hvorved
diabetes type 1 kan bryde ud. Dette resultat samt et resultat for hvordan man
på en kontraintuitiv måde (i modellen) kan føre en tilstand af type 1 diabetes
i udbrud tilbage til en sund tilstand, dvs hvordan type 1 diabetes i udbrud kan
stoppes, er essensen af et netop afsluttet speciale ved vores
kandidatuddannelse og udført i samarbejde med den farmaceutiske virksomhed Novo
Nordisk
Derudover foregår der for tiden et speciale, der
undersøger effekten af at benytte forskellige relevante
parameterestimeringsmetoder (Kalman filtering, Monte carlo simulation,
Simulated annealing og Functional Differential Analysis, FDA) i forbindelse med
insulin sensitivitetstest og dianostiseringen af diabetes type 2. Desuden
sammenlignes et begrænset udvalg af modeller i et komparativt studium med
henblik på parameterestimeringsprocessen.
5)
Populationsdynamik og sygdomsspredning
I flere årtier har populationsdynamik og især spredning
af sygdomme være centralt placeret i Biomath-gruppen. 1918-1919 blev store dele
af verden hærget af en influenzaepidemi, kaldet Den Spanske Syge. Influenzaen
var formodentlig en muteret svineinfluenza, og det betød, at befolkningen ikke
havde nogen resistens over for influenzaen og netop dette sammenfald med vor
tids svineinfluenza H1N1 gør 1918-influenzaen umådelig interessant. I Danmark
blev der anmeldt 640.000 influenzatilfælde og 8000 mennesker døde. Influenzaepidemien
specielt i København i Danmark i 1918-1919 er særlig interessant pga. den
foreliggende unikke registrering af antal tilfælde.
Arbejdet med smittespredning har ført til mange
studenterprojekter ved vores kandidatuddannelse og phd-uddannelse, men har også
ført til projekter i nærliggende områder, f.eks. indenfor resistente stafylokokker,
MRSA, og blodforgiftning (sepsis).
Arbejdet er delvist dokumenteret i de seneste års
artikler [26-34].
Referencer:
1.
Ottesen, J., M. Olufsen, and J. Larsen, Applied
mathematical models in human physiology. 2004:
2.
Ottesen, J. and M. Danielsen, Modeling
ventricular contraction with heart rate changes. J Theo Biol, 2003. 22: p. 337-3346.
3.
Noordergraaf GJ., Ottesen JT.,
Scheffer GJ., Schilders WHA., and
Noordergraaf A: Cardiopulmonary resuscitation: biomedical and
biophysical analysis, in The Biomedical Handbook, 3rd Edition. In print, 2005.
4.
Ottesen, J., Modeling the dynamical
baroreflex-feedback control. Math Comp Mod, 2000. 31: p. 167-173.
5.
Ottesen, J., Nonlinearity of
baroreceptor nerves. Surv Math
6.
Ottesen, J., Modeling of the
baroreflex-feedback mechanism with time-delay. J Math Biol, 1997. 36: p. 41-63.
7.
Olufsen, M., et al., Modeling baroreflex
regulation of heart rate during orthostatic stress. Am J Physiol,
2006. 291: p. R1355-R1368.
8.
Olufsen, M., H. Tran, and J. Ottesen, Modeling
cerebral blood flow during posture change from sitting to standing. J Cardiovasc
Eng, 2004. 4(1): p. 47-58.
9.
Olufsen, M., et al., Blood pressure and blood flow
variation during postural change from sitting to standing: model development
and validation. J Appl Physiol, 2005. 99: p. 1523-1537.
10.
Olufsen, M., et al., Modeling heart rate
regulation, Part I: Sit-to-stand versus head-up tilt. J Cardiovasc
Eng, 2008. 8: p. 73-87.
11. Timmermann S and
Ottesen JT: Novel Characteristics of Valveless Pumping. Physics of Fluids, In
print 2009.
12. Hansen, J.S., Ottesen, J.T.: Molecular dynamics simulation of Valveless
pumping in a closed nanouidic tube system: a study of the local streaming
velocity. Journal of Computational and Theoretical Nanoscience. vol. 6, p 1-6, 2009.
13. Noordergraaf, GJ., Ottesen, JT., Kortsmit, WJPM.,
Schilders, WHA., Scheffer, GJ. And
Noordergraaf, A.: The Donders model of the circulation in normo- and pathophysiology.
Cardiovascular Engineering, vol. 6 (2), Springer-Verlag, DOI:
10.1007/s10558-006-9004-6, pp. 39, 2006.
14. Hansen, J.S., Ottesen, J.T.: Molecular
dynamics simulations of oscillatory flows in microfluidic channels,
Microfluidics and Nanofluidics, Springer-Verlag,
ISSN: 1613-4982 (Paper) 1613-4990 (Online),
DOI: 10.1007/s10404-005-0073-4, Issue: Online First, 2006.
15. Hansen, J.S., Ottesen, J.T., Lemarchand,
A.: Molecular dynamics simulations of valveless pumping in a closed
microfluidic tube-system. Molecular Simulation,
16. Noordergraaf, G.J., van Tilborg,
G.F.A.J.B., Schoonen, J.A.P., Ottesen, J.T., Scheffer, G.J., Noordergraaf, A.: Thoracic
CT-scans and cardiovascular models: the effect of external force in CPR. Int.
J. Cardio. Med. Sci., vol. 5, no. 1, pp. 1-7, 2005.
17. Noordergraaf, G.J., Noordergraaf, A., Ottesen, J.T.: Analysis of
manually driven circulation (CPR): An option. International Journal of Cardiovascular
Medicine and Science, vol. 4 no. 3/4, 2004.
18. Noordergraaf, A., Ottesen, J.T., Noordergraaf, G.J.: Impedance-defined
flow: Principles and fallacies. International Journal of Cardiovascular
Medicine and Science, vol. 4 no. 3/4, 2004.
19.
Ottesen, J.T.: Valveless
pumping in a fluid-filled closed elastic tube-system; one-dimensional theory
with experimental validation. J. Math. Biol., 46, 309-332, 2003.
URL:http://dx.doi.org/10.1007/s00285-002-0179-1.
20.
Ottesen, J.T.: Symmetric
compressions of a fluid filled torus af asymmetric elasticity generates mean
flow of frequency dependent size and orientation. In Mathematical Modelling
& Computing in Biology and Medicine, Ed. V.Capasso, The MIRIAM Project
Series, Progetto Leonardo, ESCULAPIO Pub. Co.,
21.
Ottesen, J.T., Danielsen, M.:
Modeling Ventricular Contraction with Heart Rate Changes. J. Theor. Biol., 222,
337-346, 2003.
22.
Ottesen, J. T.: Respiratory Mechanical
Effects on Blood Circulation, in Book of
abstracts for the imaging science and life sciences conference.
23. Vinther,
F., Andersen, M., Ottesen, J.T.: Standard Model of
the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis, Journal of Mathematical Biology,
24.
Vinther, F., Andersen, M., Ottesen, J.T.: Global stability in a dynamical system with multiple
feedback mechanisms, SIAM Journal on Applied Mathematics
25.
Vinther, F., Andersen, M., Ottesen, J.T.: Including Hippocampal Dynamics to the Standard Model of
Hypothalamic-Pituitary-Adrenal
Axis, Journal of Theoretical Biology,
26.
Metcalf, C. Jessica E., Bjørnstad, O.N., Grenfell, B.T. ; Andreasen, V.:
Seasonality and comparative dynamics of six childhood
infections in pre-vaccination Copenhagen. Proceedings of the Royal
Society of
27.
Andreasen, V.,
Viboud, C., Simonsen, L.: Epidemiologic characterization of the 1918 influenza
pandemic summer wave in Copenhagen : Implications for pandemic control
strategies. Journal of Infectious Diseases. 2008 ; vol. 197, nr. 2,
15.01.2008. s. 270-278
28. Andreasen, V.,
Viboud, C., Simonsen, L.: Influenza pandemics, immune cross-reactivity, and pandemic
control strategies. Journal of Infectious Diseases. 2008
; vol. 198, nr. 2, s. 295-296
29.
Andreasen, V.: Matematiske modeller af influenzas
epidemiologi og evolution. Mat : Matilde : nyhedsbrev for Dansk
Matematisk Forening. 2008 ; vol. 34, København: s. 20-26
30. Stockmarr,
A., Andreasen, V.,
Østergård, H..: Dispersal distances for airborne
spores based on deposition rates and stochastic modelling.
Phytopathology. 2007 ; vol. 97, nr. 10, s. 1325-1330
31.
Boni, M.F., Gog, J.R., Andreasen, V.,
Feldman, M.W.: Epidemic dynamics and antigenic evolution in a single
season of influenza A. PROCEEDINGS OF THE ROYAL SOCIETY OF LONDON
SERIES B-CONTAINING PAPERS OF A BIOLOGICAL CHARACTER. 2006 ; vol. 273, nr.
1592, s. 1307-1316
32.
Andreasen, V.,
Sasaki, A.: Shaping the phylogenetic tree of influenza by
cross-immunity. Theoretical Population Biology. 2006 ; vol. 70, nr.
2, September. s. 164-173
33.
Andreasen, V.:
The effect of cross-immunity on influenza drift-evolution.
2006. Konferencen: DIMACS Workshop on The Epidemiology and Evolution of
Influenza,
34.
Casagrandi, R., Bolzoni, L.,