Grundforskningscenter for kardiovaskulær
modellering og kontrol

 

CAVA

 

Baggrund
I moderne biologi og medicin spiller avancerede matematisk modellering og IT-systemer en stigende og afgørende rolle både for forskning, uddannelse og klinisk praksis. Nye originale erkendelser hviler på teoribaseret matematisk modellering af de relevante bagved liggende biologiske, fysiologiske, fysiske, såvel som medicinske processer. Disse forhold gør sig specielt gældende indenfor studiet af blodkredsløbet og dets kontrolmekanismer, i det følgende kort betegnet det kardiovaskulære system. Danske forskere bidrager delvist til denne udvikling, som har store grundvidenskabelige forskningsmæssige perspektiver, men det fulde potentiale udnyttes ikke på grund af en manglende koordinering af indsatsen og på grund af et manglende kraftcenter med den fornødne kompetence. Dette er i stærk kontrast til den udvikling, der foregår i lande, som vi normalt sammenligner os med, især USA. Her har man brudt med tidligere tiders traditionelle faggrupperinger og konservative bevillingsmodeller, med en kraftig oprustning indenfor det nævnte område til følge.
Matematisk modellering af det kardiovaskulære systemer er et redskab til at forbedre forståelsen af sygdomme med deraf følgende øgede muligheder for diagnose, behandling og forebyggelse. Informationsteknologien har skabt nye anvendelsesmuligheder for sådanne modeller, til forsknings- og uddannelsesbrug samt til computerbaseret beslutningsstøtte. Selve modelleringen og den relaterede analyse af modellerne genererer nye indsigter, og dermed nye grundvidenskabelige erkendelser om den bagvedliggende virkelighed som modellerne beskriver. Således har gruppen bag centret deltaget i udviklingen af en fuld skala anæstesi-simulator (SIMA), som, i stil med fly simulatorer, kan anvendes til træning af anæstesiologer og til vurdering af nye instrumenter, teknikker og procedurer på operationsstuer; opstillet og analyseret modeller af blodstrømning i aorta, der bl.a. har medvirket til en bed-re forståelse af hvilken betydning den aldersbestemte ændring i blodårernes elasticitet har; opnået forståelse af hvordan de tidsforsinkelser, der optræder i kroppens kontrolmekanismer og som regulerer blodkredsløbet, kan foranlede oscillationer observeret i blodtrykket (de såkaldte Mayer waves); opstillet en model, der sammenfattende forklarer samtlige kendte ikke-lineære respons af baroreceptorerne og dermed ikke-lineære effekter af blodkredsløbets korttidsregulering; modelleret den så-kaldte ejection effect, der forklare hvordan hjertemuskulaturens pumpe-evne (kontraktilitet) bl.a. afhænger af blodstrømningen ud af hjertet, en af-hængighed der ikke tidligere var forstået; og givet en modelleringsbaseret forklaring på hvorfor den samlede blodstrømning i visse tilfælde kan sti-ge, selv hvis den samlede modstand mod blodgennemstrømning øges, et kontraintuitivt respons som af og til observeres under operationer, når blodtilførslen til blodrige organer blokeres ved afklemning af blodårer. Både en detaljeret strømningsmodel af hjertet og en model for strømning i arterierne er blevet valideret mod MR data. Ved MR scanning måles blodets hastighed, modellerne kan på baggrund heraf give detaljerede oplysninger om trykforholdene. Ovennævnte arbejder har bl.a. givet anledning til to forskningsmonografier inden for området, [1] & [2].


Modelleringsstrategi
Fælles for de nævnte eksempler er, at de alle hviler på avancerede matematiske modeller af grundlæggende kardiovaskulære processer. Modellerne er ka-rakteriseret ved, at de ikke kun repræsenterer data tilfredsstillende, men samtidig modellerer de basale, bagvedliggende fysiologiske mekanismer og afspejler og respekterer de naturlove, der regulerer disse systemer. De nævn-te eksemplers gennemslagskraft skyl-des, at de er baseret på velunderbyggede basale modeller. Det er netop den videnskabelige undersøgelse af hvilke elementer der skal medtages og hvilke der kan udelades i modelleringsprocessen, på hvilken måde dette skal gøres, samt analyser af de forskellige elementers implikationer, der gør modellering til en uovertruffen stærkt me-tode til undersøgelse af komplekse for-hold i den del af virkeligheden der er underlagt naturlove. Desuden kan modellering ofte afsløre "usynlige" (hidtidig ikke opdagede) mekanismer og sammenhænge, som da William Harvey i 1616 (ca. 50 år før kapilærene blev observeret) på baggrund af en modelleringsbaseret konsekvensberegning argumenterede for, at blodkredsløbet måtte være et lukket cirkulerende system. Modeller kan således være et værktøj til at studere virkelige forhold forudsat at modellerne stemmer overens med eksperimenter og observationer, synliggøre det usynlige, og til at stille nye spørgsmål og typer af spørgsmål som det ellers ikke er muligt at stille. Modellering er en iterativ pro-ces, hvor den resulterende model er re-sultatet af en kaskade af modelleringer og analyser. Man kan sige, at sådanne matematiske modeller er manifestatio-ner af grundvidenskabelige teorisyste-mer, som er udviklet i vekselvirkning med udviklingen af modeller.

Tværfaglighed og paradigme
Udviklingen af kardiovaskulære modeller kræver et nært og kompliceret samarbejde mellem mange faggrupper, f.eks. matematikere, fysikere, ingeniører og læger. Det er netop det tværfaglige felt udspændt mellem de indgående discipliner, men med ekspertise indenfor disse, der vil genererer nye angrebsvinkler, metoder og løsninger som ellers ikke ville fremkomme. En sådanne satsning vil være et brud med de indgående områders klassiske fag-opfattelser og paradigmer, f.eks. vil pointerne ved kanoniske modeller frem for unødvendig detaljerede modeller utvivlsomt virke provokerende indenfor visse miljøer.

Formål
Formålet med et center for kardiovaskulær modellering er at samarbejde omkring udviklingen af teoretisk basale modeller og udnyttelsen af disse modeller i forskellige grundvidenskabelige sammenhænge og derved give dansk forskning og udvikling inden for området et flagskib. Endvidere skal centeret forestå og koordinere forskeruddannelse og - via partnerskab med udviklingsvirksomheder og sundhedssektoren - udnytte resultater i kliniske og industrielle sammenhænge.

Forskningsindsats
Forhøjet blodtryk er en folkesygdom. Den præcise årsag til forhøjet blodtryk kendes ikke, men tilstanden kan behandles medicinsk så risikoen for følgevirkninger, såsom blodpropper og hjerneblødninger, mindskes. Det er formodningen at forhøjet blodtryk er stærkt relateret til blodkredsløbets regulering. Denne regulering er en kompleks mekanisme, hvis komponenter ikke kan studeres enkeltvis. I en matematisk model af blodkredsløbet kan samspillet mellem de enkelte dele studeres under forskellige belastninger og modellen kan bruges til klassifikation af tilstande, således at årsagen til forhøjet blodtryk kan indkredses. Kendes den præcise årsag kan man mere præcist sætte ind over for lidelsen.
Tyngdepåvirkninger af blodcirkulation har betydning under skiftende belastninger af kroppen. De fleste bliver kortvarigt svimle, når de pludseligt rejser sig fra liggende til siddende eller stående stilling. Dette skyldes at blodcirkulation skal indstille sig på de ændrede tyngdeforhold. Denne regulering er ved at være forstået. Mere ekstreme påvirkninger såsom accelerationer under rumfærd og vægtløse tilstande kan også klassificeres og forstås ved hjælp af matematiske modeller. Behovet for en grundforskningsindsats inden for området er forstærket af beslutningen om bemandede ekspeditioner til Mars.
Blodcirkulationen afhængighed af respirationen er endnu ikke helt forstået, men kliniske observationer viser at koblingen er stærkt afhængig af bl.a. den arbejdsmæssige (og søvnmæssige) tilstand. Modellering og analyse af hvordan trykændringerne i brystkassen, som følge af vejrtrækningen, mekanisk påvirker blodets cirkulation vil kunne give en forståelse af denne kobling. Dette har ikke alene stor betydning i forbindelse med idrætslige præstationer o.l., men åbner desuden direkte for en modelbaseret undersøgelse af hvordan personer med hjertestop på mest hensigtsmæssig måde bør udsættes for hjertemassage.
Klapløs strømning er betegnelsen for hvordan strømningen i et væskefyldt, klapløs og elastisk system (f.eks. en annulus sammensat af to gummislager af forskellig elasticitet) opfører sig, når det sammentrykkes rytmisk i et mindre område. Dette kan gøres eksperimentalt, men en forståelse af det meget komplicerede respons opnås kun gennem modellering og analyse. Foreløbige simuleringsbaserede undersøgelser viser bl.a. at væskestrømningens retning afhænger af sammentrykningsfrekvensen og sammentrykningsgraden på en overordentlig overraskende og særdeles kompliceret måde. Det viser sig at effekten er robust overfor variationer i systemet. Denne universale effekt forvendtes at skyldes ikke-lineære randbetingelser, hvilket er et spirende nyt matematisk forskningsområde.
For alle modeludviklinger er parameterestimering et hovedproblem. Ofte vil modellerne være underbestemte, og man får brug for vurdering af parametre som enten ikke er tilgængelige eller ikke kan måles direkte klinisk. Der vil derfor blive påbegyndt et fælles tværfaglig projekt med det formål at udvikle bedre metoder til estimering af parametre for underbestemte systemer. I denne forbindelse er det vigtigt at få stimuleret arbejdet med at foretage kliniske målinger af parametre, som ellers ikke i sig selv har klinisk værdi, men som er nødvendige for skalering af modeller og derfor får klinisk relevans igennem anvendelsen af de færdige modeller.
Blodstrømningsdata er i stigende grad blevet tilgængelige gennem forskellige non-invasive scanningsteknikker. MR-scaning har udviklet sig til en af de mest betydningsfulde målemetoder inden for klinisk kardiovasculær grundforskning inden for det sidste tiår. Metoden giver anledning til rumlig og tidslig informationer om blodstrømning in vivo, der dels kan benyttes til at validere modeller og dels danne grundlag for at udvikle nye modeller.

Forskeruddannelse
Der vil blive iværksat forskerkurser, som belyser kardiovaskulær modellering fra forskellige perspektiver (f.eks. egentlige bio-matematiske kurser og tværfaglige kurser i modellering). Et hovedsigte vil være at forøge den gensidige videnskabelige forståelse mellem de forskellige faggrupper.

Organisation
Centret placeres ved IMFUFA (Institut for studiet af Matematik og Fysik samt deres funktion i Undervisning, Forskning og Anvendelse), Roskilde Universitetscenter. Den daglige ledelse og administration vil blive foretaget af Lektor Johnny T. Ottesen fra BioMath gruppen ved IMFUFA, Roskilde Universitetscenter. De øvrige foskerskere der indgår er Jesper Larsen, Mette Olufsen, Michael Danielsen og Yong Kim. Derudover er det aftalt med de nuværende samarbejdspartnere Lewis A. Lipsitz fra Harvard Medical Shool, Harvard University, Boston og Abra-ham Noordergraaf fra University of Philadelphia, Pennsylvania at de skal associeres til grundforskningscentret og bl.a. fungerer som gæsteprofessorer.

Karakteristik af BioMath gruppen
BioMath Gruppen, Roskilde Universitetscenter, blev dannet i 1993. Gruppen har omfattet 8 forskere og ph.d. studerende. Matematisk modellering af blodkredsløbet er en tværfaglig disciplin. Opbygning af valide modeller kræver beherskelse af flere matematiske discipliner, fysiologisk viden og adgang til kliniske data. Gruppen besidder denne viden og adgang til data bl.a. opbygget gennem arbejdet med en medicinsk simulator. BioMath gruppen samarbejder med andre grupper ved universiteter, hospitaler og private virksomheder, såvel nationalt som internationalt.

Hvorfor dette grundforskningscenter?
Et center for kardiovaskulær modellering vil give anledning til enestående nye indsigter indenfor området. På grund af den tværfaglige karakter passer området ikke ind i traditionelle forskningsrådsindsatser. Danske forskere indenfor området nyder relativ stor international anseelse, hvorfor en samlet indsats forventelig er sikret stor international succes. Grundet områdets natur forventes kraftige anvendelsesmæssige og industrielle spin-off, der efterfølgende yderligere vil styrke indsatsen indenfor området. Vores gruppe, der gennem en opbygning af kompetence inden for området, har potentialet til et sådan gennembrud. IMFUFA har en lang tradition for at arbejde med ma-tematisk modellering og BioMath gruppen har specielt opbygget kompetence inden for området kardiovaskulær modellering.

Referencer

  1. Ottesen JT, Olufsen MS & Larsen J: Applied Mathematical Models in Human hysiology. SIAM, Monographs on Mathematical Modeling and Computation, 2004. ISBN 0-89871-539-3, pp. 298.
  2. Ottesen JT & Danielsen M (eds.): Mathematical Modelling in Medicine. IOS press, Amsterdam, 2000. pp. 234.